Eileen P.G. Vining, M.D.
Associate Professor of Neurology and Pediatrics; Deputy Director, Pediatric Epilepsy Center, Johns Hopkins Medical Institutions

John M. Freeman, M.D.
Lederer Professor of Pediatric Epilepsy, Professor of Pediatrics and Neurology, Director, Pediatric Epilepsy Center, Johns Hopkins Medical Institutions

Обработка © В. Ноговицын

Введение

Кетогенной называется диета с повышенным содержанием жиров и пониженным - белков и углеводов, которая используется для лечения резистентных к медикаментозному лечению эпилептических приступов. Впервые разработанная в 1920-х гг, КД предназначалась для имитации биохимических изменений в организме, возникающих при голодании. В последнее время в мире вновь вырос интерес к этому методу лечения. В представленных материалах рассматривается история разработки КД, оценивается ее эффективность и побочные эффекты, а также биохимические процессы в организме, развивающиеся при голодании. Данные материалы представляют несомненный интерес для специалистов о возможном применении ее в дальнейшей клинической практике.

История

Физиологической основой кетогенной диеты является создание в организме условий, сходных с теми, что наблюдаются при длительном голодании. Голодание использовалось для лечения пароксизмальных состояний с библейских времен и иногда встречалось в средневековой литературе. В нашем веке к этому методу обратились в 1911 г Guelpa и Marie. Но основное воплощение идеи лечения голоданием произошло в 1921 г. когда Rawle Geylin, известный нью-йоркский педиатр, сообщил Американской Медицинской Ассоциации об успешном излечении 10-летнего мальчика, страдавшего постоянными большими и малыми эпилептическими приступами. Ребенок лечился у д-ра Conklin, который рекомендовал провести несколько курсов голодания. После двухдневного воздержания от пищи приступы прекратились и отсутствовали в течение последующего года. Geylin также описывает еще двоих пациентов д-ра Conklin, которые после лечения голоданием достигли прекращения приступов на срок от двух до трех лет. Сам Geylin также начал лечить своих пациентов голоданием. Из 26 описанных им пациентов с эпилепсией на 10 день голодания только у 4-х приступы сохранялись. Всего после 20-дневного курса 6 человек не отметили какого-либо улучшения, у 18 улучшение было значительным; у двоих приступов не было в течение года. Это было первое официальное сообщение о положительном эффекте голодания при лечении эпилепсии.

По мнению Conklin, причиной эпилепсии была "интоксикация, происходящая из пейеровых бляшек кишечника", поэтому в лечебных целях он разработал программу создания полного покоя для кишечника больного(4). Он лишал пациента всей пищи, не давая ничего, кроме воды так долго, насколько пациент был способен выдержать. В некоторых случаях пациенты голодали до 25 дней. Conklin сообщает, что процент излечения составлял у детей до 10 лет - 90%, от 10 до 16 лет - 80%, 15-25 лет - 65%, 25 - 40 лет - 50%.

Lennox(5) описывает случай излечения д-ром Conklin мальчика, сына известного нью-йоркского адвоката. К Conklin родители обратились в отчаянии, т.к. все предыдущие попытки лечения не давали результатов. Он назначил пациенту "водную диету", т.е. полное воздержание от пищи в течение 3 - 4 недель. После курса лечения приступы прекратились. Отец ребенка, Charles Howland, выделил 5000 долларов для выяснения научного обоснования успешного лечения сына; на эти деньги в Harriet Lane Home (детский дом для детей-инвалидов) была открыта лаборатория.

Наблюдения Geylin впоследствие использовал Lennox, отмечавший, что 15 из 79 пациентов (18%) полностью освободились от приступов. Conklin достиг такого результата в 30% из 127 случаев и значительного улучшения - в 50%. Во времена, когда в качестве противосудорожных препаратов были доступны только фенобарбитал и бромиды, подобные результаты были весьма обнадеживающими. Механизмами действия голодной диеты считали возникающий ацидоз (9, 10), кетоз (12) и дегидратацию (8, 11). Проводилось множество исследований метаболических процессов, связывающих обмен основных нутриентов с возникновением кетоацидоза. Woodyatt отметил, что "ацетон, уксусная кислота и n-гидроксимасляная кислота вырабатываются (даже) у здоровых индивидуумов при голодании или пониженном содержании в пище углеводов и избытке жиров. Кетоацидоз возникает в результате окисления жирных кислот при отсутствии достаточного количества глюкозы."(13). На основании выводов, сделанных Woodyatt, Wilder предположил, что "положительный эффект, наблюдавшийся при голодании, может быть достигнут с помощью других методов. Т.к. избыток кетоновых тел образуется в организме из жиров при нарушении их соотношения с углеводами в питании, следовательно кетогенез можно стимулировать путем назначения диеты, богатой жирами и обедненной углеводами. Предложено испытать новый метод на больных эпилепсией(12)". Эффективность предложенного метода была оценена в 1924 г Peterman в клинике Mayo(14). Диета Петермана, содержащая (даны показатели у детей) 1 г/кг массы белка, 10-15 г/сут углеводов и оставшийся калораж в виде жиров, идентична КД, применяемой в настоящее время. Индивидуальные энергетические потребности расчитываются исходя из показателя основного обмена + 50%. Из 17 пациентов Петермана 10 человек (59%) освободились от приступов, причем 9 из них использовали только КД без медикаментов. У четверых (23%) отмечено значительное улучшение, трое прекратили лечение КД. За следующий год он описал 37 пациентов, получавших КД в течение 2,5 лет; 19 (60%) были свободны от приступов, у 13 (35%) - значительное улучшение(15).

В дальнейшем последовали исследования Talbot and al (16) и McQuarrie and Keith (17) в 1927 г. Используемый в настоящее время протокол КД с начальным периодом голодания (36-48 часов) для ускорения кетогенеза и постепенным нарастанием жиров в пище в течение нескольких дней описан Talbot в 1927 г. Он также заметил, что у детей имеется тенденция к возникновению приступов ранним утром, т.е. в то время, когда кетоз минимален. Поэтому он предложил дополнить диету поздним ужином (около полуночи) для поддержания утреннего кетоза. По наблюдениям Talbot, степень кетоза, оказывающая противосудорожное действие, неодинакова у разных пациентов, следовательно для достижения оптимальных результатов необходим тщательный индивидуальный расчет КД у каждого конкретного пациента (т.н. fine-tuning)(16). Сообщения об эффективном применении КД появились в 20-х годах и периодически возникали до нашего времени. Результаты показаны в таб. 1.

За прошедшее время разные авторы предлагали различные модификации КД, была выявлена полная неэффективность КД при симптоматических формах эпилепсии, органических дефектах ЦНС. Появились указания об эффективности КД в некоторых случаях заболеваний у взрослых. В целом в 60 - 75% случаев наблюдалось более, чем 50% урежение приступов, в 30-40% - контроль более 90%, в 20-30% улучшение было незначительным иди отсутствовало (15, 19-22, 24-27).

Виды кетогенной диеты

КД широко испльзовалась в 30-з годах, однако когда в 1938 г был открыт дифенилгидантоин внимание врачей переключилось на поиск новых антиконвульсантов и метод был забыт. В статьях того времени отмечались такие недостатки КД, как дороговизна, сложность проведения и контроля. Проще было назначить медикаментозное лечение, тем более, что открывались все больше новых лекарств. С целью сделать КД более удобной в применении Huttenlocher et al. включили в состав диеты жиры, содержащие среднецепочечные триглицериды (MCT-Diet). Такая диета давала больший кетогенный эффект относительно объема принятой пищи и допускала возможность некоторого разнообразия (24). В 1971 г было описано лечение такой диетой с 50% эффективностью у 12 детей., после чего несколько клиник приняли ее на вооружение. Schwartz et al провели сравнительное исследование классической КД, MCTD и модифицированной MCTD (т.н. Radcliffe diet; последняя содержала как длинно-, так и среднецепочечные жирные кислоты) (28). В исследовании принимали участие 55 детей и 4 взрослых, до этого безуспешно лечившихся антиконвульсантами. 15 человек лечились только КД, 22 - MCTD, 12 - модифицированной MCTD (см. таб. 2). Эффективность всех трех видов диеты была одинакова. У 41% достигнуто более 90% уменьшение частоты приступов, у 40% - более, чем 50% урежение приступов. Ни один вид диеты не обнаружил каких-либо преимуществ перед другими, но MCTD тяжелее переносилась и при ее использовании чаще возникали диарея и рвота (28).

Таблица 2. Сравнение клинических данных при использовании различных видов КД.
Диета *	Уменьшение частоты приступов
	> 90%	50 - 90%	< 50%
Классическая (n=24)	11	11	2
МСТD (n=27)	10	11	6
Модифицированная MCTD (n=12)	5	3	4
Всего (n=63)	26 (41%)	25 (40%)	12 (19%)
* - пациенты, не давшие результатов при использовании одного вида диеты, переводились на другой

С появлением новых антиконвульсантов, особенно вальпроатов (1970-е годы), оказавшихся эффективными при сидроме Леннокса-Гасто, многие решили, что КД больше не будет использоваться в клинике. Но к 90-м годам был накоплен опыт успешного использования КД в случаях, резистентных к терапии антиконвульсантами. При этом опыт использования КД во многом был утрачен, т.к. большинство специалистов расчитывали только на медикаментозные методы лечения. Невропатологи и диетологи не могли точно расчитать оптимальную диету, следовательно эффективность и удобство метода значительно снижались. При применении MCTD часто наблюдались тошнота, рвота, родители отказывались от применения КД даже несмотря на уменьшение количества приступов. Wheless в 1995 г приводит мнения многих клиницистов о том, что с появлением вальпроатов КД перестала себя оправдывать. Действительно, со времени открытия фенитоина большинство исследований были направлены на поиск более эффективных медикаментов. Активно изучались нейрофизиологические процессы в мозге, взаимоотношения различных нейротрансмиттеров, делались попытки имитировать или ингибировать действие каких-либо биоактивных веществ. И сегодня пути возникновения и прекращения приступа остаются загадкой. Поняв механизмы противосудорожного действия КД можно было бы разработать препараты, вызывающие аналогичные изменения в метаболизме и не травмировать пациента ограничениями, накладываемыми диетой.

Кетогенная диета сегодня

В 1992-94 гг в клинике Johns Hopkins с помощью КД был вылечен ребенок, отец которого, находясь под впечатлением от успешого лечения, основал фонд (Charlie Foundation), названный в честь сына, и занялся активной пропагандой этого метода лечения. Были выпущены несколько десятков тысяч видеоруководств для врачей и родителей пациентов, вопрос активно освещался в печати. Рекламная кампания вызвала повышение среди врачей интереса к КД , которая стала применяться в нескольких клиниках. Wheless отмечает, что эффективность диеты сравнима с эффективностью новейших антиконвульсантов. Walker & Sander утверждают, что, судя по результатам многочисленных исследований, только 2% больных резистентными формами эпилепсии освобождаются от приступов при лекарственной терапии. Критерием успеха лечения обычно является снижение частоты приступов более, чем на 50%, но все же люди с подобной динамикой заболевания остаются во многом социально дезадаптированными (например, при получении водительских прав). Диета же может обеспечить лучший контроль над приступами. Wheless считает, что КД должна стать доступной в каждом детском противоэпилептическом центре и применяться у детей с частыми приступами, не поддающимися лечению более, чем двумя препаратами (29).

Протокол

Протокол проведения курса кетогенной диеты, разработанный в клинике Hopkins, имитирует метаболические изменения в организме при голодании. Введение в КД начинают с 48-часового полного воздержания от приема пищи и последующим 3-хдневным увеличением количества потребляемого кетогенного продукта (18). За 1-2дня до начала курса КД семье больного даются инструкции об ограничении потребления больным углеводов. Это позволяет ребенку приспособиться к последующим ограничениям в повседневном питании и способствует началу истощения гликогеновых запасов. Вечером перед поступлением в стационар ребенка не кормят.

День 1:ребенок поступает в стационар. Прием жидкости ограничивается до 60-75 мл/кг массы тела. Поскольку развивающийся кетоз угнетает гипоталамический центр жажды, пациент может отказываться от питья, в таком случае его надо заставлять принимать жидкость. Уровень глюкозы в крови измеряется регулярно каждые 6 часов, а при признаках развивающейся гипогликемии - через 2 часа. Симптомы значительной гипогликемии требуют экстренного анализа глюкозы крови и коррекции путем дачи 30 мл апельсинового сока. Однако подобные осложнения наблюдаются редко, даже у детей младшего возраста.

День 2:на этой стадии обычно наблюдаются слабость и заторможенность. Уровень кетоновых тел в крови повышен, мозг использует кетоны в качестве субстрата энергетических процессов. Как показано на таб. 3 (Cahill) уровень кетонов в сыворотке находится в фазе подъема и градиент между тканью мозга и кровью невысок (37).

Обычно в это время отменяют антиконвульсанты (по возможности до начала КД используют медикаменты, не содержащие углеводов). Большинство детей к этому времени достигают состояния требуемого кетоза(>160 ммоль/дл в моче), но питание дается не ранее, чем через 48 часов после начала голодания. После этого срока допустимый уровень кетоза будет сохраняться даже после приема пищи.
Нужно отметить, что период голодания тяжелее переносится скорее родителями пациента, чем самим ребенком, т.к. им трудно понять, как маленький ребенок может столь долгое время обходиться без пищи. Это объясняется тем, что в состоянии кетоза аппетит значительно угнетается за счет подавления гипоталамических центров (Cahill).
На ужин второго дня пребывания в больнице дается 1/3 расчитанной КД в виде "eggnog" (эггног - напиток наподобие молочного коктейля). Этот продукт легко дозировать, т.к. он может быть принят маленькими глотками или заморожен и дан в виде мороженого.
При появлении тошноты или рвоты вследствие избыточного кетоза ребенку дают немного апельсинового сока. Если ребенок не хочет принимать кетогенный eggnog, его можно давать маленькими порциями, пока не будет достигнута расчитанная доза.

День 3:пациент получает 1/3 расчитанной диеты на завтрак и обед. Симптомы угнетения и вялости обычно к этому сроку уменьшаются.Обычно требуется около 2 недель, чтобы достичь прежнего уровня потребляемой энергии. Заметно, что эти сроки, совпадают со временем достижения плато на кривой кетоза (таб.3). Вечером дается 2/3 расчитанной диеты в виде eggnog.

День 4:ребенок продолжает получать 2/3 диеты в первую половину дня и первый полноценный ужин. Если к этому сроку появляются признаки чрезмерного ацидоза (слабость, бледность, дыхание типа Куссмауля) проводят регидратацию безуглеводными жидкостями, после чего диету продолжают.

День 5:ребенок получает полный кетогенный завтрак и выписывается из стационара.

Каждый день нахождения ребенка в больнице родители получают инструкции по расчету КД, оценке продуктов, пересчету диеты во время детских заболеваний. Это является необходимым условием эффективности лечения. Каждый ребенок должен получать безуглеводные жирорастворимые витаминные добавки и препараты кальция.

На следующую страницу