+
НЕВРОЛОГИЯ
СЛУЖБА ИНФОРМАЦИИ
 Информационная медицинская сеть НЕВРОНЕТ
 

ЭПИЛЕПСИЯ

• Главная страница

• Эпилепсия в вопросах и ответах
   • Предисловие
   • Общая информация
   • Типы приступов
   • Диагностика эпилепсии
   • Первая помощь
   • Лечение эпилепсии
   • Эпилепсия у женщин
   • Жизнь с эпилепсией

• Городской кабинет по лечению эпилепсии и пароксизмальных состояний у детей

• Конференция
(ответы на вопросы родителей детей с эпилептическими приступами)

• Наличие лекарств в аптеках

Для специалистов

• Библиотека эпилептолога
• Библиотека невролога
• Новости эпилептологии
• Антиконвульсанты


 

Лечение синдрома инфантильных спазмов при туберозном склерозе

Харламов Д.А.

Научно-практический центр медицинской помощи детям с пороками развития черепно-лицевой области и врожденными заболеваниями нервной системы. Москва.

РЕЗЮМЕ

Представлены результаты лечения 17 больных туберозным склерозом, страдающих инфантильнами спазмами. Производные вальпроевой кислоты являлись базовыми для лечения эпилептических припадков в этой группе больных.

SUMMARY

Observation analisis of 17 children with tuberous sclerosis and infantile spasms was performed. Derivatives of valproic acid were the basic drugs in treatment of epileptic seizures in patients.

1. ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ТУБЕРОЗНОГО СКЛЕРОЗА

Туберозный склероз — наследственное заболевание, имеющее обязательные клинические диагностические признаки в виде триады: ангиофиброма лица, судороги, умственную отсталость. Встречается с популяционной частотой 1: 100 000, имеет прогрессирующее течение. Описано в 1862 году F. Recklinghausen (2).

Классическая триада туберозного склероза составлена главным образом на основании результатов обследования больных старшего возраста. В проведенном нами ранее исследовании были определены патогно-моничные ранние клинические симптомы туберозного склероза: инфантильные спазмы, кожные изменения в виде депигментирован-ных пятен, непрогрессирующая задержка психоречевого развития. Вместе с тем ведущими при постановке диагноза туберозного склероза наряду с клиническими симптомами явились специфические изменения в мозге, выявленные с помощью компьютерной то-могафии — субэпендимальные и внутримоз-говые «туберсы»(1).

По данным большинства исследователей половина всех пациентов с туберозным склерозом имеют инфантильные спазмы, а туберозный склероз — одна из главных причин инфантильных спазмов. Он рассматривается как причина инфантильных спазмов в 7-25% случаев (4).

Проблема лечения инфантильных спазмов при туберозном склерозе, как других симптоматических инфантильных спазмов сложна и решается разными врачами неоднозначно. В настоящее время за рубежом препаратами первого выбора являются АКТГ и вигабатрин.(З). Однако вигабатрин, несмотря на прошедшую регистрацию, пока не получил распространения в России. АКТГ применяется в виде синтетического препарата пролонгированного действия — «синактен-депо».

2. ХАРАКТЕРИСТИКА НАБЛЮДАЕМЫХ БОЛЬНЫХ

Мы провели лечение 17 детей, страдающих синдромом инфантильных спазмов при туберозном склерозе. Соотношение мальчиков и девочек было 1: 2,4 (соответственно 5 и 12). У 11 пациентов (65%) отмечались флексорные инфантильные спазмы, у одного (6%) — экстензорные, у 5 (29%) — флексорно-экстензорные. У одного больного инфантильные спазмы были асимметричными. У 12 больных (71%) спазмы сочетались с другими видами припадков. Встречались ати-пичные абсансы (5 больных), генерализован-ные тонико-клонические припадки (5), генерализованные тонические (4), фрагментарные миоклонические (2), генерализованные клонические (1), парциальные вегетативные (1). Среднее число припадков в начале лечения составляло 83,2 в сутки. Больные характеризовались значительной степенью задержки психомоторного развития. Средний балл по шкале Журбы-Мастюковой составлял 9,5, оценка ниже 13 баллов отмечена у 76% больных.

Изменения на ЭЭГ можно разделить на 2 типа: генерализованные и фокальные. Генерализованные отмечены у 10 больных (59%), а фокальные у 7 (41%). Среди изменений, выявленных при нейровизуализации преобладали «туберсы» (12 больных, 71%), диффузная атрофия (10, 59%).

Результаты лечения у всех больных прослежены в течение не менее 6 месяцев.

3.1. Лечение препаратами вальпроевой кислоты

В группе больных с туберозным склерозом 17 (100%) человек получали производные вальпроевой кислоты (ВК). Дебют инфантильных спазмов отмечался у больных в возрасте от 1 до 10 месяцев (в среднем 5,3 мес). Длительность заболевания до начала приема ВК составляла от 0 до 16 месяцев (в среднем 8,1 мес). До назначения вальпроатов больные получали различные препараты: фе-нобарбитал, нитразепам, фенитоин, диазе-пам, карбамазепин.

Все 17 человек получали натриевые производные вальпроевой кислоты: депакин, конвулекс, апилепсин. При этом у 7 (41,2%) больных проводилась постоянно или на некоторых этапах лечения монотерапия, а у 10 (64,7%) больных только политерапия, вследствие неэффективности монотерапии. У трех (17,6%) больных монотерапия вальпроатами была оставлена в качестве поддерживающей, 12 (70,6%) больных получали в итоге дуотерапию, 1 (5,9%) больной тритерапию.

Прием препаратов осуществлялся 3-кратно. Начальная доза была в среднем 59,5 мг/кг/сутки (от 4 до 124 мг/кг/сут). При недостаточной эффективности действия доза препарата увеличивалась через 7 дней в среднем на 14,9 мг/кг/сутки, таким образом «вторая» доза препарата составляла в среднем 72,6 мг/кг/сутки, затем доза корригировалась каждые 7-10 дней. При возникновении побочных эффектов доза снижалась, а при недостаточной эффективности увеличивалась. Поддерживающая доза в итоге подбора доз составила от 30 до 180 мг/кг веса в сутки (в среднем 75,6 мг/кг) и в среднем на 18,4 мг/кг превысила начальную дозу. Группа больных была разделена на тех, у кого эффект был положительным (10 больных) и на больных, у которых эффективность лечения была низкой (7 больных). Дозы в этих подгруппах составили соответственно 30-120 мг/кг (в среднем 72,9 мг/кг) и 17-180 мг/кг (в среднем 71,7 мг/кг).

Средняя эффективная концентрация препарата в сыворотке крови составляла: минимальная — 81,8 мкг/мл, максимальная — 145,3 мкг/мл.

Прием вальпроатов сочетался у 12 больных с приемом: клоназепама (6), карба-мазепина (6), примидона (2), этосукцимида (1), фенитоина (1) преднизолона (1). Пятеро больных (29%) получали препараты вальпроевой кислоты только в виде монотерапии.

3.2. Лечение клоназепамом

Шесть (35,3%) человек получали клоназепам. Дебют инфантильных спазмов отмечался у больных в возрасте от 1 до 8 месяцев (в среднем 4,8 мес.), у 2 (33%) больных до начала инфантильных спазмов отмечались другие виды припадков. Длительность заболевания до начала приема клоназепама составляла от 2 до 14 месяцев (в среднем 8,8 мес). До назначения клоназепама больные получали различные препараты: вальпроаты, фенобарбитал, фенитоин, нитразепам. Преобладали больные с флексорными инфантильными спазмами (83,3%), у 1 больного (17%) спазмы были асимметричными. У четырех (67%) больных ИС сочетались с другими типами припадков, у 3 отмечались генерализованные тонико-клонические приступы, у 2 больных отмечались атипичные абсансы. Частота припадков до лечения была в среднем 27,2. Средний балл психомоторного развития по шкале Журбы- Мастюковой был 6,2. Среди вариантов гипсаритмии преобладала асимметричная гипсаритмия (у 3 больных, 50%). Среди нарушений, выявленных при нейровизуализации преобладало наличие диффузной атрофии (4 больных, 67%) и «туберсов» (3 больных, 50%)

Больные получали следующие разновидности препарата: клоназепам («Polfa», Польша) и антелепсин («AWD», Германия). При этом клоназепам сочетался с производными вальпроевой кислоты у 5 больных, кар-бамазепином (2), с этосукцимидом (1), нитразепамом (1), фенобарбиталом (1), синактеном-депо (1). В составе поддерживающей терапии клоназепам был оставлен у всех 6 больных, у 4 в сочетании с вальпроатами в виде дуотерапии, у одного в сочетании с вальпроа-том и карбамазепином, у одного в сочетании с этосукцимидом.

Прием препарата осуществлялся 3-кратно. Начальная доза была в среднем 0,15 мг/кг/сутки (от 0,1 до 0,18 мг/кг/сут). Поддерживающая доза в итоге подбора составила от 0,06 до 0,18 мг/кг веса в сутки (в среднем 0,12 мг/кг/) и в среднем была меньше начальной на 0,025 мг/кг в сутки. У всех больных клоназепам вызвал урежение припадков от 40 до 80% и эффект в этой группе больных был достаточно стойким, все больные получали препарат не менее 6 месяцев.

3.3. Лечение карбамазепином

В группе больных с нарушениями гестоза 8 (47%) человека получали карбамазепин. Дебют инфантильных спазмов отмечался у больных в возрасте от 1 до 10 месяцев (в среднем 4,6 мес.), у 4 (50%) больных до начала инфантильных спазмов отмечались другие виды припадков: атипичные абсансы (2), ге-нерализованные тонико-клонические (1), ге-нерализованные тонические (1). Длительность заболевания до начала приема карбамазепина составляла от 5 до 15,5 месяцев (в среднем 9,8 мес). До назначения карбамазепина больные получали различные препараты: вальпроаты, клоназепам, фенобарбитал, нитразепам. У 7 (87,5%) больных отмечались флексорные инфантильными спазмами (50%), у 1 больного (12%%) спазмы были асимметричными. У 7 больных ИС сочетались с другими видами припадков: генерализованными тоническими припадками (4), генерали-зованными тонико-клоническими (2), атипичными абсансами (2), у одного больного инфантильные спазмы сопровождались ад-версией головы и глаз. Средний балл психомоторного развития по шкале Журбы-Мастюковой был 11. Среди вариантов гипсарит-мии преобладала асимметричная гипсаритмия (3), у двух больных была типичная, также отмечены: гипсаритмия с устойчивым фокусом спайков и острых волн (1), гипсаритмия с возрастающей межгемисферной синхронизации (1), гипсаритмия с высокоамплитудной асинхронной медленной активностью тип 5 (1). Среди нарушений, выявленных при нейровизуализации преобладало наличие «туберсов» (у 5 больных, 62,5%), диффузной атрофии (у 3 больных, 37,5%), кальцинаты отмечены у 2 больных (25%).

Средняя частота припадков до лечения карбамазепином была 86 в сутки (от 5 до 540).

Все больные получали финлепсин.При этом у 7 больных карбамазепин сочетался с производными вальпроевой кислоты, у одного больного короткое время проводилась монотерапия карбамазепином, на некоторых этапах подбора терапии карбамазепин сочетался с ламотриджином, примидо-ном, клоназепамом. В составе поддерживающей терапии карбамазепин был оставлен у 6 больных (35,3%), у 5 (29,4%) больных в сочетании с вальпроатами, из них у один больной получал также клоназепам, у 1 больного карбамазепин был оставлен в сочетании с примидоном.

Прием препарата осуществлялся 3-кратно. Начальная доза была в среднем 18,9 мг/кг/сутки (от б до 30 мг/кг/сут). У трех больных препарат не имел эффекта и был отменен, но у одного из этих больных был назначен снова в другом сочетании. У 5 больных доза через 7- 14 дней скоригирована и составила в среднем 12,2 мг/кг веса в сутки. То есть была на 6,7 мг/кг ниже инициальной. Поддерживающая доза, была от 6 до 40 мг/кг веса в сутки (в среднем 17,45 мг/кг веса) то есть меньше начальной на 1,45 мг/кг. У шести больных назначение карбамазепина в сочетании с препаратами вальпроевой кислоты имело эффект, как в отношении частоты припадков (от 50 до 100%), так и в отношении психомоторного развития, улучшения картины на ЭЭГ. Средняя минимальная концентрация препарата в плазме была 4,68 мг/л, максимальная 5,71 мг/л. У двух больных карбамазепин не имел эффекта.

3.4. Лечение примидоном

В группе больных нарушениями гес-тоза 4 (23,5%) человек получали примидон. Дебют инфантильных спазмов отмечался у больных в возрасте от 2,5 до 9 месяцев (в среднем 4,8 мес.), у 2 (50%) больных до начала инфантильных спазмов отмечались генрали-зованные тонико-клонические припадки. Длительность заболевания до начала приема примидона составляла от 5 до 16 месяцев (в среднем 10,1 мес). До назначения клоназепа-ма больные получали различные препараты: вальпроаты, фенобарбитал, карбамазепин, этосукцимид. У больных преобладали флексорные инфантильные спазмы (75%), у 1 больного (25%) спазмы были флексорно-экс-тензорные. У всех больных спазмы были симметричными. У всех четырех больных ИС сочетались с генерализованными судорожными припадками. Частота припадков до лечения была в среднем 14,3. Средний балл психомоторного развития по шкале Журбы-Мастюковой был 9,8. Среди вариантов гипсарит-мии преобладала асимметричная гипсарит-мия (у 2 больных, 50%). Среди нарушений, выявленных при нейровизуализации преобладало наличие «туберсов», кальцинатов, мелких кист.

Больные получали препарат гексами-дин. При этом у 2 больных примидон сочетался с производными вальпроевой кислоты, у одного с карбамазепином, и у двух с производными вальпроевой кислоты и карбамазепином. В составе поддерживающей терапии примидон был оставлен только у одного больного (25%) в сочетании с карбамазепином.

Прием препарата осуществлялся 3-кратно. Начальная доза была в среднем 10,3 мг/кг/сутки (от 7 до 12,5 мг/кг/сут). В дальнейшем у одной больной препарат в сочетании с карбамазепином привел к снижению частоты припадков на 75%, у одного больного в комбинации с вальпроатами препарат вызвал ухудшение состояния и у двух больных имел недостаточный эффект и был отменен. У больной, которой гексамидин был оставлен в качестве поддерживающей терапии доза его была 12,5 мг/кг веса в сутки. Таким образом примидон оказался мало эффективным средством для лечения инфантильных спазмов.

3.4. Лечение другими антиконвульсантами

Отдельно следует остановиться на препаратах, применявшихся у некоторых больных.

3.4.1. Этосукцимид

Этосусимид в виде препарата «Сук-силеп» (Германия) был применен двух больных (11,8%). У этих больных инфантильные спазмы сопровождались атипичными абсан-сами. У одной больной назначение препарата вызвало ухудшение состояния. У второй больной инфантильные спазмы и абсансы были купированы назначением вальпроатов в дозе 56,3 мг/кг веса в сутки. Однако затем по месту жительства отмечались атипичные абсансы, которые были купированы сочетанием этосуксимида в дозе 41 мг/кг веса и кло-назепама в дозе 0,15 мг/кг.

3.4.2. Фенитоин

Фенитоин применялся у двух больных (11,8%) в виде препарата «дифенин» (Россия) . У одного больного он оказался неэффективен. У другой больной с флексорными инфантильными спазмами и присоединившимися к ним генерализованными клонико-то-ническими припадками оказались неэффективными препараты вальпроевой кислоты. Назначение фенитоина в дозе 5,8 мг/кг/сутки привело к уменьшению припадков на 75%, улучшению в психической сфере и уменьшению эпиактивности на ЭЭГ. Через год припадков не отмечалось, поддерживающая доза препарата была 5,5 мг/кг веса в сутки.

3.4.3. Нитразепам

Нитразепам принимали 2 больных (11,8%), причем у одного эффект от лечения не отмечался, а у другой больной Нитразепам (берлидорм), добавленный к вальпроату привел к исчезновению припадков, положительной динамике в психической сфере и картине ЭЭГ. Доза препарата была 0,32 мг/кг веса в сутки. Доза препарата вальпроевой кислоты 92 мг/кг/сутки. Эффект был достаточно стойкий. Через 6 месяцев припадки отсутствовали.

3.4.4. Ламотриджин

Ламотриджин был применен у одного больного, у которого препараты вальпроевой кислоты были неэффективны. Назначение ламотриджина (суточная доза 3,13 мг/кг/сут.) привело к уменьшению частоты припадков на 75%, улучшению когнитивных функций, картины ЭЭГ. В дальнейшем больной получал ламотриджин в дозе 2,6 мг/кг веса в сутки с бензоналом (7,5 мг/кг веса в сутки).

Вид токсичности Симптомы Число больных Средняя доза препарата (мг/кг/сут) Принимаемые препараты
Системная токсичность рвота 1 53 вальпроат,
        15 этосуксимид
аллергическая сыпь 2 100 вальпроат,
    12,5 карбамазепин
Нейроток-сичность сонливость 2 137 вальпроат,
        25 карбамазепин,
        0,16 клоназепам,
инсомния 1 66,7 вальпроат,
        16,7 карбамазепин,
        0,56 клоназепам
дисфория 4 75 вальпроат
        15,9 карбамазепин
        0,56 клоназепам
        0,32 нитразепам
        12,5 примидон

Таблица 1.

3.4.5. АКТГ

АКТГ применялся у одного больного в виде препарата «Синактен-депо». Препарат вводился внутримышечно, начальная доза была 0,2 мг. Производилась одна инъекция в 3 дня. Доза повышалась по 0,1 мг до 0,8 мг. На этой дозе припадки купировались. Затем было сделано 5 инъекций по 0,8 и постепенно проведена отмена препарата. Отмечен положительный эффект в виде купирования припадков и улучшения психического статуса с положительной динамикой на ЭЭГ. Синактен-депо применялся одновременно с клоназепамом (0,18 мг/кг). Через 3 недели после окончания курса АКТГ припадки возобновились, но не превышали 50% от первоначальной их частоты. Был назначен вальпроат натрия и достигнут стойкий эффект в виде снижения частоты приступов на 75%.

3.4.6. Применение бензонала описано в п.3.4.4. Был применен также преднизолон без эффекта.

3.5. Результаты лечения больных

Среди больных данной группы у 8 человек (47,1%) отмечался хороший результат лечения, к которому мы отнесли отсутствие эпилептических припадков в течение не менее 6 месяцев, положительную динамику на ЭЭГ и в психомоторном развитии. Однако у двух больных на фоне положительного ответа на лечение отмечались явления дисфории, сопровождающие прекращение или резкое сокращение количества припадков. Семь больных из этой группы получали в качестве поддерживающей терапии препараты вальпроевой кислоты, четверо в качестве монотерапии. Трое больных получали вальпроаты в виде дуотерапии в сочетании с нитразепамом (0,32 мг/кг), карбамазепином (10 мг/кг), клоназепамом (0,125 мг/кг). Доза препарата вальпроевой кислоты, при которой был достигнут положительный эффект и оставленная в качестве поддерживающей колебалась от 30 мг/кг веса до 135 мг/кг веса в сутки (в среднем 69,9 мг/кг). Средняя эффективная концентрация препарата в сыворотке крови составляла: минимальная-81,8 мкг/мл, максимальная — 145,3 мкг/мл. Одна больная получала поддерживающую терапию фенитоином в дозе 5,8 мг/кг/сетки.

У остальных больных эффект от лечения был следующим: у 7 (41,2%) — на 75% и более сократилось число припадков, у одного из этих больных на фоне снижения частоты припадков отмечалась выраженная дисфория, у 2 больных противосудорожный эффект составлял не более 50%.

Анализ двух групп больных с хорошим ответом на лечение и недостаточным эффектом показал значительное различие групп по частоте эпилептических припадков до лечения: в первой группе средняя частота припадков была 41,8 в сутки, во второй группе 120,1 в сутки. Данная тенденция может говорить о частоте припадков, как о неблагоприятном факторе течения заболевания.

Побочные эффекты развивались у 7 (41,2%) больных. Данные представлены в таблице 1.

4. ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Учитывая приведенные данные можно сделать следующие выводы по данной группе больных:

1. Базовыми препаратами являются натриевые призводные вальпроевой кислоты;

2. Оптимальная доза препаратов является 30 мг/кг — 120 мг/кг веса в сутки;

3. Оптимальная концентрация препарата в плазме крови — 81,8 мг/л- 145,3 мг/л;

4. Опасная зона для развития побочных эффектов: доза 86, 3 мг/кг веса в сутки и выше;

5. Вспомогательным препаратом для снижения частоты припадков являются клоназепам и карбамазепин;

6. Оптимальная доза препаратов соответственно: 0,06- 0,18 мг/кг веса в сутки и 14,5-17,5 мг/кг веса в сутки;

7. Опасная зона для развития побочных эффектов соответственно 0,36 мг/кг веса в сутки и 17,5 мг/кг веса в сутки;

8. Для быстрого снятия припадков целесообразно применение АКТГ с последующим или одновременным подбором дозы вальпроатов;

9. На более поздних этапах развития заболевания при наличии генерализованных тонико-клонических судорог возможно применение фенитоина, при наличии атипичньгх абсансов этосукцимида.

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Бадалян Л.0., Медведев М.И., Харламов Д.А. и др. Синдром Веста при туберозном склерозе. (Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова, 1995, 5, с. 89 - 92).

2. Козлова С.И., Демикова Н.С., Семанова Е., Блинникова О.Е. Наследственные синдромы и медико-генетическое консультирование. М., 1996, с. 270.

3. Темин П.А., Белоусова Е.Д., Ермаков А.Ю., Перминов B.C. Инфантильные спазмы и синдром Веста"index.html" В кн. Диагностика и лечение эпилепсии у детей. Под ред. Темина П.А., Никаноровой М.Ю., Можайск, 1997 с. 287-354).

4. Dulac 0., Plouin P., Schlumberger Е. Infantile spasms. In: The Treatment of Epilepsy. Principles and Practice. Editor Elaine Willie. Second edition, 1996, p. 540 -572.



Информационная медицинская сеть НЕВРОНЕТ
Hosted by uCoz